肿瘤免疫疗法发展简史 抗癌斗争何去何从?

发布时间:2016-08-02 作者:大发

百年前的一次意外打破了人们对癌症治疗的常规认识,在非常规现象的启发下,全球医学界展开了对癌症持之以恒的钻研。100多年的抗癌史悄然流逝,如今,癌症斗争的曙光就在前方。大发追忆历史,展望明天,为的是坚定抗癌斗争的决心,为的是坚持为癌症患者带来健康的初心。

1893年

美国纽约骨科医生威廉·科利(William Coley)发现,肉瘤病人手术切除后受到酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)感染,意外地导致患者的癌症消退。这一发现开启了癌症免疫疗法的大门,他本人也被称为“癌症免疫疗法之父”。

1900年

德国药物学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)提出了侧链学说,为人们勾勒出了抗原抗体相互作用的雏形。1908年,他与创立了细胞吞噬学说的科学家伊拉·梅契尼科夫(Elie Metchnikoff)一道获得了诺贝尔生理学和医学奖。免疫学的理论框架就此建立。

1958年

澳大利亚免疫学家弗兰克·麦克法兰·伯内特(Frank Macfarlane Burnet)提出了“免疫监视理论”,认为机体中经常会出现突变的肿瘤细胞,但这些细胞可被免疫系统所识别而清除,这为癌症免疫疗法奠定了理论基础。

1984年

美国国家癌症研究所史蒂文·A·罗森伯格(Steven A. Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素- 2(IL-2)治愈了一位名叫琳达·泰勒(Linda Taylor)的晚期转移性黑色素瘤患者,她也由此成为第一位被免疫疗法治愈的癌症病人。

1987年

法国研究人员发现在T淋巴细胞表面存在一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原- 4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA- 4)的跨膜受体。1996年,美国得克萨斯大学的吉姆·阿利森(Jim Allison)证实,抑制CTLA- 4能够释放免疫系统的潜能,从而有力地杀伤肿瘤细胞。

1989

以色列魏茨曼科学研究所的化学家、免疫学家齐利格-伊萨哈(Zelig Eshhar)开发了第一种嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。在T细胞表面表达一个能特异性识别肿瘤细胞表面分子的单链抗体,能解决T细胞回输治疗中T细胞没有靶向性的问题。

1992年

美国食品及药品管理局(FDA)批准白细胞介素-2作为治疗成人转移性肾癌的药物(药品名Aldeslekin)进入市场。这也是FDA批准的第一种针对癌症的免疫疗法药物。1998年该药又被批准用于治疗转移性黑色素瘤。

1992年

日本京都大学本庶佑(Tasuku Honjo)教授发现另一种位于T细胞上的重要免疫抑制性受体分子——程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1),之后,有研究团队证明PD-1在肿瘤逃逸机制中扮演着关键角色。

1997年

瑞士罗氏大发(Roche)研发的单克隆抗体Rituximab获批上市,用于治疗非霍奇金淋巴瘤,它是第一种通过FDA认证的单抗类抗癌药物,随后越来越多的单克隆抗体药物走向临床。

1998年

FDA正式批准靶向HER2受体的单克隆抗体药物trastuzumab(Herceptin)用于转移性乳腺癌的治疗。这种药物的获批具有里程碑意义,因为它是第一个分子靶向的抗癌药物。

1999年

美国耶鲁大学癌症中心免疫生物学教授陈列平发现,肿瘤细胞表面能表达PD-1抑制性受体的配体PD-L1,肿瘤细胞能通过其细胞表面PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合,抑制T细胞活化,诱导T细胞凋亡。这一发现为抗 PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。

2010年

FDA批准了首个治疗性肿瘤疫苗——Provenge(sipuleucel-T),即一种肿瘤抗原加载的树突状细胞疫苗,适用于无症状或轻微症状转移的去势抵抗性前列腺癌(CRPC),开创了癌症免疫治疗的新时代。

2011年

FDA批准了百时美施贵宝大发(Bristol-Myers Squibb)研发的第一款由抗CTLA-4抗体制成的药品Ipilimumab(Yervoy),用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。

2011年

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼先进医学中心的卡尔·朱恩(Carl June)等人利用 CAR-T细胞对3例白血病患者开展临床试验的报道分别刊登在《新英格兰医学杂志》和《科学·转化医学》上,很快,朱恩就收到了5 000多份治疗申请,全世界也有800多个媒体报道了他们的科研成果。

2011年

诺贝尔生理学或医学奖共同授予了三位在免疫学领域的科学家,分别表彰布鲁斯·博伊特勒(Bruce Beutler)和朱尔斯·霍夫曼(Jules Hoffmann)在“先天免疫激活方面的发现”,和拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)在“树突状细胞及其在获得性免疫中作用的发现”,他们的研究为更深入探寻肿瘤与免疫系统相互作用奠定了基础,对肿瘤免疫治疗的发展具有重要的意义。

2014年

两款抗PD-1/PD-L1抗体——百时美施贵宝大发的Nivolumab(Opdivo)与美国默克大发的Pembrolizumab(Keytruda)相继在日本和美国获批,其对黑色素瘤的突破性治疗效果让整个行业看到治愈癌症的希望。除黑色素瘤之外,新药对肺癌、肝癌、肾癌等众多实体瘤也有出色的疗效。

2014年

美国宾夕法尼亚大学和诺华大发(Novartis)开发的CAR-T类疗法“CTL019”(用于治疗急性淋巴性白血病)获得了FDA“突破性疗法”的认证。

2015年

《新英格兰医学杂志》报道了一位患有溃烂性黑色素瘤的49岁女性病人,在免疫疗法联合用药I期临床实验中,接受CTLA - 4抑制剂Ipilimumab与PD -1抑制剂Nivolumab联合注射3周后,转移瘤迅速消失。

2015年

法国生物科技大发Cellectis向英国药品和健康产品管理局(MHRA)提交了UCART19疗法用于治疗急性淋巴性白血病的临床申请。这是异体移植CAR-T疗法的第一个临床试验,如果成功将有助于CAR-T治疗的大规模化及普遍适用性。

2017年

CAR-T疗法“CTL019”有望获得FDA批准上市,作为通用治疗方法。